Відповідно до умов Ризької мирної угоди Східна Галичина та Західна Волинь стали частиною Польщі. Польський уряд не надав українцям прав автономії. Під час реформ польські землевласники (здебільшого колишні військові офіцери) отримали найкращі земельні наділи. Приблизно 200 тисяч з них були розселені в перенаселених регіонах Західної України з 1920 по 1938 р. Політика колонізації та асиміляції, проваджена польською владою, викликала опір населення під проводом двох нелегальних організацій: Комуністичної партії Західної України та Української військової організації. На початку 1929 р. у Відні була створена Організація українських націоналістів (ОУН).

1 вересня напад А.Гітлера на Польщу ознаменував початок Другої світової війни. Майже одночасно 1 вересня Й.Сталін напав на Польщу зі сходу та зайняв більшу частину території країни: Західну Білорусь та Західну Україну. В червні 1940 р. Й. Сталін зайняв Бессарабію, а Північна Буковина була відокремлена Румунією в 1940 р. Після возз’єднання УРСР та Західної України населення територій зросло на 8 909 та станом на середину 1941 р. складало 41 675 000.

Територія республіки складала 560 кв. км. Почалася „совєтизація” приєднаних західних регіонів. Вся політична, національно-економічна та культурна інфраструктура, створена українськими науковцями та підприємцями, була знищена. Близько 10% західноукраїнського населення було репресовано, а решта різко відчула відсутність свободи від приходу радянського режиму.

22 червня Німеччина та союзники напали на Радянський Союз з трьох стратегічних напрямів. Без досвідчених військових командувачів Червона Армія несла значні втрати, а солдати часто опинялися в оточенні. На кінець вересня Червона Армія залишила Одесу, а в середині жовтня бої велися поблизу Харкова та Донбасу.

Радянський Союз зазнавав поразки, що ставило під сумнів життєздатність держави та долю її людей. Гітлерівці вважали територію Східної Європи, в тому числі Україну, життєвим простором для німецького народу. Божевільні расистські теорії фюрера, які матеріалізувалися в його генеральному плані „Ост”, були невдовзі реалізовані.

В грудні 1941 р. Вермахт отримав першу поразку під Москвою. Під час контрнападу Червона Армія відкинула німців на 400 км. Проте 1942 р. все ще був не успішним. Катастрофа під Харковом, коли три армії потрапили в оточення та були знищені, стала однією з найбільших трагедій. В червні пав Севастополь, а 22 числа цього ж місяця радянські війська залишили останні поселення на території Донбасу. Ворог підійшов до Кавказу та Волги неподалік від Сталінграду.

А.Гітлер віддав значну частину українських земель своєму союзнику, І.Антонеску. Вони створили нову румунську область під назвою „Трансністрія” з центром в Одесі. Західноукраїнські землі підпорядковувалися генерал-губернатору, який також керував більшою частиною Польщі. Правобережжя та більша частина Лівобережжя, а також прилеглі до Криму області увійшли до „Рейхскомісаріату Україна”.

На окупованих гітлерівцями землях панував терор, під час якого було майже повністю винищено єврейське та циганське населення, а також інші народи, яких звинувачували у відсутності відданості Рейху. Тисячі людей вмирали від голоду, оскільки окупанти не турбувалися про забезпечення надходження їжі до міст. В 230 таборах для військовополонених загинуло 1366 чол., більшість з них – від голоду. Остарбайтери, майже 2,4 млн. чол., були вивезені на примусові роботи до таборів праці в Німеччині. Майже 320 сіл, разом з мешканцями, були спалені дощенту. Приблизно 6 млн. українців служили у збройних силах антигітлерівської коаліції. З них 3 млн. загинуло, а значна частина решти стали інвалідами. Загалом під час війни загинуло від 7 до 8 млн. громадян України.

Партизанська боротьба на Західній Україні велася під проводом ОУН. Напередодні війни ОУН розпалася на дві течії, які не доходили одне з одною порозуміння. Це були ОУН (б) під проводом С.Бандери та ОУН (м) під проводом А.Мельника. Коли фашистські війська зайняли Львів, Бандера з прибічниками проголосили „Акт відновлення української держави”. Було призначено тимчасовий уряд, який очолив Я.Стецько. Коли Берлінська влада дізналася про самовільні дії націоналістів, уряд був звільнений, а лідери ОУН опинилися в концтаборах. Після двох хвиль арештів та страт (у вересні та грудні 1941 р.) ОУН під проводом С.Бандери пішла у підпілля.

Восени 1942 р. ОУН (б) вирішила створити Українську Повстанську Армію, покликану боротися з польськими та радянськими партизанськими угрупованнями. Бандерівці захищали місцеве населення від окупаційних сил, з якими періодично вступали в озброєні конфлікти. Взагалі угруповання утримувало загони в стані озброєного нейтралітету. Ними керувало прагматичне бажання зберегти сили для боротьби з Червоною Армією, оскільки стало очевидним її повернення.

Після поразки під Сталінградом за ініціативою фашистської адміністрації було створено загін „Галичина”. Це був типовий приклад колабораціонізму. Співробітництво з нацистами, які були приречені на поразку у війні, не могло нічого дати українській стороні. Катастрофа під Сталінградом створила всі передумови для початку звільнення території України від окупантів.

19 грудня 1942 р. ворога було вибито з перших поселень на території України. Після перемоги на Курській Дузі в липні 1943 р. радянські війська перейшли в контрнаступ та невдовзі звільнили Лівобережну Україну та Донбас. Київ було звільнено 6 листопада 1943 р.

В жовтні 1944 р. вся українська територія була звільнена від нацистських сил. Транскарпатська Україна була звільнена 26-28 жовтня. В листопаді З’їзд народних комітетів в Мукачеві прийняв резолюцію щодо виходу Транскарпаття з Чехословаччини та приєднання до України. Новий регіон збільшив територію України на 577 тисяч кв. км.

Після висадки американських та британських військ в Нормандії в червні 1944 р. поразка Німеччини стала невідворотною. Берлінська операція, в якій брали участь сили 1 та 2 Білоруських та 1 Українського фронтів (загальною чисельністю 2,5 млн. чол.) стала завершальною сторінкою війни. 9 травня 1945 р. в присутності представників СРСР, США, Великої Британії та Франції було підписано угоду про безапеляційну капітуляцію.

Результати війни та післявоєнне облаштування світового порядку визначалися взаємними діями країн антигітлерівської коаліції (першими з яких стали Тегеранська та Кримська конференції). На конференції в Сан-Франциско в червні 1945 р. було засновано Організацію Об’єднаних Націй. Україна та Білорусь, республіки СРСР, що зробили значний внесок у справу поразки нацизму, увійшли в число країн-засновниць ООН.

Матеріальні збитки СРСР під час Другої світової війни склали понад 40% всіх витрат країн, що воювали. Частина України в загальносоюзних втратах дорівнювала більше 40%. Україна постраждала більше, ніж Росія, Німеччина, Франція або Польща.